ピーター、レイモンド、イゴンの科学者３人組が結成したオバケ撃退部隊“ゴーストバスターズ”。派手な宣伝のおかげで３人が一躍人気者になった頃、ニューヨークでは“門の神ズール”と“鍵の神ビンツ”が出会おうとしていた。２つの神が人間の体を借りて結合した時、世界は悪魔の支配下におかれてしまう。おまけにゴースト貯蔵庫から無数のオバケが解放され、街はいよいよ大混乱に。世界の危機を救うため、“ゴーストバスターズ”がついに立ち上がった・・・。

魔人ゴーザの魔の手から世界を救ったゴーストバスターズ。しかしビルを破壊したためニューヨーク市から訴えられ解散してしまった。彼らはそれぞれ新しい仕事に就き、ピーターと別れたディナは一人で息子のオスカーを育てていた。そのオスカー坊やが霊界の大王、ビーゴ復活の生贄として狙われていることを知る。かくしてゴーストたちと対決すべく再びゴーストバスターズが結成された！

ニューヨーク。コロンビア大学の物理学博士エリン・ギルバート（ クリステン・ウィグ）は大学の終身雇用の審査を控え、日夜研究を重ねていた。しかし、なりゆきでアビー（メリッサ・マッカーシー）と共にゴースト調査を行ったことで、大学を一方的に解雇されてしまう。2人はその知識と技術を活かすため、“幽霊退治”を行う会社「ゴーストバスターズ」を起業するが―。